UN NUEVO TRATAMIENTO PARA EL ALZHEIMER?

Fa pocs dies, vaig llegir una notícia a La Vanguardia que al·ludia a una nova expectativa  terapèutica per la malaltia d’Alzheimer. Com en altres ocasions, vaig creure que es tractava del titular d’un diari sense més transcendència, però en aquesta ocasió, i donat que l’Hospital de Sant Pau havia participat en l’estudi que donava origen a la notícia, tenia fàcil el contacte amb un amic metge i professional d’aquell hospital i conèixer quelcom més al respecte. La veritat és que l’amic al·ludit en sabia poc, només que s’havien generat expectatives al voltant, i poc més.

Disposades així les coses, se’m va ocórrer el millor, bé, el millor per mi i per nosaltres, no pas per ell, se’m va ocórrer preguntar a un dels nostres neuròlegs consultors, en Mariano,  i alhora,  “achuchar-lo” per escriure un comentari editorial al respecte. Aquí està, us el recomano:

En los últimos días se han publicado en la prensa española artículos comentando el descubrimiento de un nuevo fármaco capaz de ralentizar el deterioro cognitivo y funcional de los pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) precoz. Este trastorno neurodegenerativo, descrito en 1906 por el neurólogo Alois Alzheimer, se caracteriza por un cuadro de demencia progresiva con importante y precoz déficit de memoria episódica. Su coste económico y social es enorme y en España afecta a 800.000 personas, con una incidencia en mayores de 60 años que va aumentando con la edad. Aunque menos del 1% son casos hereditarios, con una transmisión autosómica dominante,  en la etiología de la variedad esporádica intervienen factores predisponentes genéticos y ambientales.

          Las dos lesiones neuropatológicas fundamentales de la EA son los depósitos extraneuronales de beta-amiloide y  la acumulación de la proteína Tau hiperfosforilada, con  degeneración neurofibrilar (DNF), a nivel intraneuronal. Se supone que lo primario es el depósito del péptido A-beta, un producto del metabolismo de una proteína de membrana denominada APP (proteína precursora del amiloide); un fallo en los mecanismos de su degradación provocaría su depósito en forma de placas neurotóxicas que terminarían alterando a la proteína Tau (fosforilándola anormalmente) y provocando su depósito intraneuronal formando la DNF.

          Hasta ahora el tratamiento de la EA se basaba sólo en el control de los factores de riesgo (hipertensión, diabetes, obesidad, sedentarismo, inactividad cognitiva) y en la administración de fármacos que intentan influir en el déficit de neurotransmisores, principalmente de la acetilcolina. Los más ampliamente empleados son la Memantina, la Galantamina, la Rivastigmina y el Donepecilo. En los últimos años, la investigación terapéutica se ha centrado en intentar reducir los depósitos cerebrales de proteína beta-amiloide en pacientes  con EA precoz. Con el desarrollo de la tecnología para la síntesis de los anticuerpos monoclonales (ya utilizados clínicamente en diversos procesos como ciertos tipos de cáncer), se han comenzado a emplear en ensayos clínicos diversos anticuerpos monoclonales dirigidos contra la proteína beta-amiloide como el aducanumab, el lecanemab y otros. La empresa farmacéutica americana Biogen fue la primera en desarrollar hace más de un año el aducanumab, logrando que el fármaco fuera aceptado por la Agencia del Medicamentos de EEUU (FDA) por la “vía acelerada”, tras haber emitido un comunicado público que provocó un aumento extraordinario del valor en Bolsa de la empresa. El ensayo controlado posterior demostró el fracaso completo del fármaco.

          Ahora, la misma empresa americana (Biogen), asociada a la japonesa Eisai, han emitido otra nota de prensa comunicando los resultados preliminares de un ensayo con el anticuerpo monoclonal “Lecanemab”, lo que también produjo un aumento enorme del valor en bolsa de ambas empresas. Este ensayo de fase III se está realizando con 1.795 pacientes afectos de EA precoz, seleccionados en hospitales de 14 países (12 de ellos españoles, como el Sant Pau de Barcelona, el 12 de Octubre de Madrid y Valdecilla en Santander). El Lecanemab fue administrado por inyección intravesosa cada 15 días durante 18 meses y, según el comunicado de las empresas farmacéuticas, ha logrado reducir sólo un 27% el deterioro cognitivo de los pacientes (fue 0,45 puntos menor, en una escala de 0 a 18 puntos, que el de los que tomaron placebo). Esta escala se basa en la percepción subjetiva de pacientes y cuidadores, simplemente.

Con estos datos, dichas empresas van a solicitar la aprobación del tratamiento por parte de la FDA, la Agencia Europea de Medicamentos y la de Japón antes de marzo de 2023, ya que esperan presentar el estudio en un Congreso sobre Alzheimer a celebrar el 29 de noviembre en San Francisco y publicarlo en una revista tras ser revisado por un comité de expertos. Como efectos secundarios del tratamiento informan de la presencia de microhemorragias en el 12% (frente al 8,7% en el grupo placebo) y edema cerebral en el 12,5%, aunque sintomático sólo en el 2,8% (frente al 1,7%).

Antes de fin de año se esperan resultados de ensayos clínicos con gantenerumab, otro anticuerpo monoclonal desarrollado por Roche y, a mediados de 2023 Lilly planea desvelar los resultados de su ensayo con donanemab, otro anticuerpo monoclonal.

La idea de que el Lecanemab reduce la progresión del deterioro cognitivo porque disminuye los depósitos de proteína beta-amiloide, dirigiéndose a formas de amiloide que aún no se ha agrupado, tampoco se prueba en el ensayo. Actualmente es posible cuantificar, mediante técnicas de PET scan, los depósitos de amiloide extracelulares, cosa que parece no se ha realizado. Además, que estos depósitos provoquen Alzheimer no deja de ser una hipótesis poco probable; hay publicados estudios neuropatológicos de ancianos mentalmente sanos que presentaban el cerebro lleno de placas amiloides. Además, hay que tener en cuenta que la EA es un proceso probablemente multifactorial y de clínica variable, cuyas lesiones cerebrales ya están presentes incluso 20 años antes del inicio clínico de la enfermedad. Tratar con anticuerpos monoclonales anti beta-amiloide, enormemente caros, a pacientes con leve deterioro cognitivo me parece una locura, especialmente cuando la mejoría objetivada es apenas perceptible y se ignora si se mantiene en el tiempo.

Mi opinión es que este anunciado estudio no es concluyente y que los resultados que aporta, además de ser incompletos, tampoco son significativos. Parece que la EA nos acompaña desde siempre y que son necesarias más y profundas investigaciones sobre su etiología y patogenia.